Наряду с Невским и улицей Гороховой, Вознесенский проспект составлял единый замысел архитектора Еропкина, составлявшего генеральный план застройки левого берега Невы. Спустя год после утверждения проекта проспект был назван Вознесенским, в честь церкви Вознесения Господня. Строение церкви до нашего времени не сохранилось, а на том месте сегодня находится дом № 34.
Параллельно с официальным названием, проспект именовали Вознесенской перспективой, Вознесенской улицей, 3-ей Адмиралтейской улицей и перспективой. Современный Вознесенский проспект получил имя с 1775 года. В течение почти 70 лет (1775-91 гг.) проспект назывался проспектом Майорова, в честь участника Гражданской войны.
Как и многие другие улицы Санкт-Петербурга, Вознесенский проспект не был обойден вниманием литераторов. Достоевский «поселил» на Вознесенском проспекте героя романа «Униженные и оскорбленные» - Иеремию Смита, который и скончался на нем же. Гоголь также избрал местом жительства для своего героя цирюльника Ивана Яковлевича знаменитый Вознесенский проспект.
Начало Вознесенский проспект берет у дома № 1 принадлежавшего князю Лобанову-Ростовскому, созданного архитектором Монферраном. «Дом со львами», именно под таким названием знаменито это строение, неоднократно упоминаемое в литературе. Доходный дом № 6 построенный в 1764-76 гг., а затем перестроенный в форме эклектики в 2007 году был снесен и на его месте возник отель.
На углу Вознесенского проспекта 40/42 и Улицы Садовой 55/57 располагается Дом городских учреждений (Городской дом), стоящий на двух участках. Здание возведено в 1904-06 гг. по проекту архитектора Лишневского. Смешение стилей в архитектуре здания придают ему неповторимый шарм: башенки и эркеры, лепной декор и фигуры химер и грифонов. Строение состоит из корпусов, которые окружают овальный двор, а возвышающая башня придает завершенный вид всему ансамблю. Запланированный как Городской дом, это учреждение так неизменно и выполняет замысел городских властей.
Интересен архитектурным решением дом 43/59, реконструкция которого была произведена архитектором Эйхенвальдом в 1913 году и дом №57 выходящий к набережной Фонтанки и возведенный в 1882 году по проекту архитектора Гешвенда. Оба строения несут на себе образцы архитектуры старинного Санкт-Петербурга, к сожалению все реже встречающихся на улицах легендарного города.