История возникновения этой улицы напрямую связана с возникновением самого Питера. Ведь в далеком 14 веке здесь было поселение Ниен, которое и дало начало Среднеохтинскому проспекту в будущее. В 1720 году по указу Петра1 был издан указ о переселении людей из близлежащих северных районов, после чего селение начинало развиваться, начали появляться новые улицы, среди которых был Задний Охтинский проспект – это первое название современного Среднеохтинского проспекта.
К достопримечательностям этого проспекта относятся: 1) дом №27, который ныне находится на пересечении с Большой Прохоровской улицей. Он был возведен в 1907 году по проекту архитектора Софронова.
Ранее у дома №21 была построена церковь по проекту Никонова, она была создана в древнерусском стиле. Но, к сожалению местных жителей, которые выступали против всяческих изменений, в 1920 году ее разобрали и построили жилой дом.
Не так давно была открыта скульптурная композиция под названием Охтенка, около которой позже был построен торговый центр.
Начиная с 1950 года, все кварталы Среднеохтинского проспекта постепенно реконструировали и озеленили. За короткий период времени было возведено много жилых домов и офисов.