Железная дорога в Самарканде появилась в конце 19 в., когда город входил в состав Туркменистана. Главным событием в развитии вокзала стало строительство большого моста с железнодорожными путями через реку Амударью. С этого момента началось расширение сети железных дорог, которые связали Самарканд с большинством внутренних населенных пунктов и городами соседних государств.
Старое здание вокзала было полностью реконструировано в 80-е гг. прошлого века, в результате чего в городе появился современный большой терминал с удобной внутренней инфраструктурой. В начале 2000-х гг. реконструкция коснулась технического оснащения терминала, что позволило более качественно обслуживать пассажиров и увеличить пропускную способность вокзала.
В это же время, вокзал, ставший собственностью независимого Узбекистана, начал осуществлять перевозку пассажиров между крупными городами на скоростном фирменном поезде «Регистан». А еще через 10 лет открылась скоростная ветка железной дороги соединившая город с Ташкентом. Сегодня терминал Самарканда обслуживает большую часть внутренних рейсов. Отсюда регулярно отправляются пассажирские составы в Карши, Бухару, Ургенч, а также в города России и Казахстана.