Галерея образовалась в самостоятельный музей из отдела местного краеведческого музея в 1952 году. У музея поистине роскошные условия — он находится в бывшем Воскресенском соборе, построенном в XVIII веке по проекту архитектора Златицкого, довольно редкий для города пример архитектурного сооружения в стиле барокко.
Музей занимает все здания собора, в каждом из них особая экспозиция — Центральный выставочный зал, знаменитый дом Шаламова, Музейно-творческий центр "Дом Корбакова" и Мемориальная мастерская заслуженного художника России А. В. Пантелеева.
Здание Центрального зала входит в состав Вологодского Кремля, отделка здания сочетает типичные европейские элементы с традиционной русской орнаментикой. Это здание считается доминантой кремлёвского ансамбля. Разумеется, здания музея не являются его главной ценностью.
В фондах картинной галереи хранится уникальное собрание: образцы русского искусства XVIII - начала XX веков, современного отечественного и западного искусства ХХ - ХХI веков, печатная графика XVIII - начала XX века, творения участников знаменитых художественных объединений. Часть картин была предана в дар музею Государственной Третьяковской галереей.
Также здесь хранятся работы выдающихся вологодских художников ХIХ-ХХI веков, ведь сохранение культуры региона имеет огромное значения для администрации города и самих вологжан.