Церковь эта появилась в 1374 году по повелению боярина Василия Даниловича, через четыре года её расписал фресками знаменитый иконописец Феофан Грек. Освятил её в том же архиепископ Алексей.
До этой каменной церкви существовала церковь деревянная, в которой хранился образ Божией Матери «Знамение». Церковь Спаса Преображения стала одной из последних в том новгородском стиле, который формировался с XIII века в Великом Новгороде. При постройке зодчий ориентировался на архитектурное решение церкви Федора Стратилата, но увеличил декоративное наполнение стен. Феофан Грек был приглашен боярином Василием Даниловичем.
С той поры сохранилось немного, но те фрески, что остались уникальны, так как они являются самым монументальным творением Феофана Грека. На наружных стенах церкви присутствуют позднейшие изображения Богоматери — Богоматерь Одигитрия и Богоматерь «Знамение».
В XIX веке внутренние стены храма белили, из-за чего фрески были повреждены, Великая Отечественная война тоже нанесла урон церкви.
Основная масса уцелевших фресок восстановлена, но реставраторы продолжают из-под слоев побелки вызволять скрытые фрагменты настенной живописи Феофана Грека.