Датой основания музея считается 18 марта 1922 года. Именно в этот день была открыта первая экспозиция в бывшем доме томского золотопромышленника И.Д.Асташева. Этому событию предшествовало создание в 1919 году секции по делам музеев и охране памятников искусства. Непосредственное содействие в формировании коллекции музея оказали фонды Третьяковской галереи, Румянцевского музея и других культурных учреждений.
Название музея несколько раз менялось с течением лет. В октябре 1922 года музей получил звание томского краевого. С 1940 по 1946 год музей именовался Томским городским краеведческим, а уже с
1946 года стал иметь название, существующее и по сей день.
В военное время с 1941 года музей был закрыт, а его помещения были переданы под содержание эвакуированных людей. Возобновить свою деятельность музей смог уже в 1944 году.
В 1979-1983 годах на основе экспозиций краеведческого музея создается Томский областной художественный музей.
В 1980-1982 годах в одном из выставочных залов культурного учреждения был установлен музыкальный инструмент орган и организован концертный зал.
Стоит отметить, что в музее имеются уникальнейшие коллекции, такие как коллекция старообрядческой заимки, нумизматики, мебели, керамики и многого другого.
С 1985 года по 1997 краеведческий музей был закрыт на ремонт в связи с аварийным состоянием основного здания музея.