Эта улица берет свое начало непосредственно с набережной Волги, а затем поднимается, пересекая несколько основных магистралей Октябрьского и Ленинского районов Самары.
Историческое название улицы Осипенко – Ново-Никольская, в честь мужского Николаевского монастыря, от которого до наших дней дошли лишь ворота и двухэтажное здание получившее статус памятника архитектуры.
Затем в двадцатые и тридцатые годы ХХ века улица незначительное время носила имя репрессированных в 1937-38 гг. наркомов Рыкова и Ежова, а в 1939 году получила нынешнее название в честь летчицы Полины Осипенко, вскоре разбившейся во время испытательного полета.
Современный облик улицы определяется во многом многоэтажными домами постройки 1970-80 гг. Одно из них имеет весьма запоминающийся вид со своеобразным фасадом в виде хитросплетения балконов и получило среди горожан неофициальное имя: «напильник» или «кукуруза».
На пересечении улицы Осипенко с проспектом Ленина располагается обширная площадь Героев 21-й армии с крупнейшим в Самарской области фонтаном. Здесь же находится мемориал героям армии с комплексом памятников и скульптур. Площадь весьма популярна как место встреч молодежи и общественности.
Также на улице Осипенко расположены: госпиталь Приволжско-Уральского военного округа, областная научная библиотека, администрация Октябрьского района города.
Улице Осипенко присуща серьезная транспортная загруженность. По ней проходят несколько трамвайных и троллейбусных маршрутов, автобусы и маршрутное такси. Рядом с площадью Героев 21-й армии есть и конечная станция самарского метрополитена «Алабинская».