Город начинает свое существование в 1786 году в виде хутора при имении Ивана Миллера – старшины немецкого происхождения. Земли достались ему по Указу Екатерины II от 14 февраля 1786 года. Так был основан поселок Миллерово на пустынных землях в бассейне реки Глубокой.
В конце следующего века, значение поселения резко возрастает, когда оно становится узлом в железнодорожной развязке, проходящей через Ростов, Воронеж и Козловск. Помимо этого, в Миллерово поступает на хранение и переработку большое количество сельскохозяйственной продукции, идущей со стороны Украина и Дона в центральную часть страны. К этому моменту, в поселке активно развивается промышленность, появляются мельницы, элеватор и даже маслобойный и чугунолитейный заводы.
На протяжении прошлого века Миллерово перетерпел немало невзгод. Во время Гражданской войны в поселке проходили кровавые бои и расправы, о чём, в частности, упоминает писатель Михаил Шолохов в своём романе «Тихий Дон». Когда в 1919 году председатель ВЦИК Свердлов издал директиву об истреблении казачества, населенный пункт становится центром антибольшевистского восстания. Но, в течение года, крестьяне расправляются с казаками, выводя из обихода само их название, и, вынуждая последних бежать из своих станиц. В 1920 году окончательно устанавливается Советская власть, хотя волнения и молчаливые сопротивления еще долго держали обстановку в напряжении.
Введение экономической политики приводит к улучшению ситуации, в том числе, благодаря росту благосостояния Миллерово, который к 1926 году получает статус «города». Появляются каменные мостовые, первое большое здание – Окружной дом Казака и Крестьянина, административные учреждения, театр. В 1930 году поселение превращается в центр одноименного района, сосредотачивая в себе хозяйственные, административные, культурные и торговые учреждения. А с 1933 по 1934 год Миллерово даже успевает побыть центром Северной области.
В 1942 году в город приходит беда. 16 июля Миллерово оккупируется немецкими захватчиками, которые уничтожают практически всё достояние населенного пункта, все учреждения, разрушают и сжигают более 1000 домов. В местном амбаре, немцы держали военнопленных красноармейцев, среди молодых ребят организовывались партизанские движения.
Освобождение произошло 17 января 1943 года, усилиями войск Юго-Западного фронта, в ходе кампании на ворошиловградском направлении. Солдатам, участвующим в освобождении была объявлена благодарность от Верховного Главнокомандующего.
Современный Миллеровский район создан в 1965 году, в ходе территориального деления Ростовской области. С 1989 года в городе работают промышленные предприятия в машиностроительной, химической, горнодобывающей и легкой отраслях.
В настоящем, Миллерово является достаточно богатым сельскохозяйственным оплотом бассейна Дона, имеет развитую перерабатывающую промышленность. Основные направления работы – выращивание, сбор, хранение и переработка масленичных и зерновых культур, а также животноводство.
На территории муниципального образования присутствуют памятники природы областного значения, образовательные учреждения, в том числе высшего уровня обучения.
Город перспективен в дальнейшем развитии, имеет огромный потенциал в привычных экономических сферах, развитую инфраструктуру и привлекательный вид. Этому же способствуют изобилующие природные и трудовые ресурсы.